Il Giro di Lombardia va allo spagnolo della Katusha Joaquim Rodríguez. Il catalano, che già sul Muro di Sormano si era messo in luce insieme ai migliori, ha piazzato lo scatto vincente sull'ultima asperità, quella di Villa Vergano. Nibali non ha tenuto le ruote di Rodríguez, penalizzato probabilmente dalla caduta che insieme a Tiralongo e Ten Dam lo ha visto coinvolto nella discesa del Ghisallo. Joaquim Rodríguez ha scollinato da solo sul Villa Vergano, dove in precedenza avevano tentato l'allungo Marcato, Kolobnev e Verdugo.
All'inizio della salita del Ghisallo, appena fuori Bellagio, scattano Hesjedal, Cunego e Tiralongo ma il gruppo, forte di una ventina di unità (tra gli altri Contador, Basso, Nibali, Betancur, Joaquim Rodríguez, Di Luca, Nocentini, Ulissi e Cunego), li riprende subito. Romain Bardet, in testa da solo dopo la Colma di Sormano, esaurisce le energie e viene ripreso a 57 km dall'arrivo. Subito dopo scatta il belga dell'Omega Pharma QuickStep Kevin De Weert, che transita sul Ghisallo con 43" sul primo gruppo inseguitore.
Più che la salita del Muro di Sormano fa selezione la discesa verso Nesso. Il battistrada Romain Bardet rischia diverse volte ma rimane in piedi. Chi cade, spaccando al forcella anteriore, è Alessandro Ballan. Insieme al Campione del mondo di Varese 2008 scivolano Luca Paolini e Damiano Caruso, che prima di partire impiegano diverso tempo, rimanendo di fatto tagliati fuori dalla corsa. Cade anche il fresco iridato Philippe Gilbert che dopo un timido tentativo di rimettersi in sella si ritira e chiude qui la sua stagione.
Al Giro di Lombardia la pioggia, il vento ed il freddo (si registrano 16°) rendono ancor più difficile la scalata del terribile Muro di Sormano. La BMC di Gilbert tira in salita (Amets Txurruka prova ad anticipare il plotone e viene ripreso) ma davanti Bardet, Morabito, Losada e Salerno hanno ancora un minuto, ma tendono a perdere terreno. Sul Muro Bardet e Losada restano in testa ma dietro Contador, Joaquim Rodríguez (9'02" il suo tempo di scalata, il migliore), Urán, Mollema, Quintana, Henao, Nibali accelerano. Gilbert resta un po' staccato.
In occasione del Giro di Lombardia la Vacansoleil sarà in gara con una maglietta speciale che richiamerà come colore lo storico celeste della Bianchi, la casa che fornisce le biciclette proprio alla formazione olandese. Questa maglia è stata creata per onorare le cinque vittorie di Fausto Coppi proprio al Giro di Lombardia e per festeggiare il 70 anni di Felice Gimondi.
Un attacco influenzale improvviso ha costretto allo stop Alejandro Valverde proprio alla vigilia del Giro di Lombardia, una corsa in cui era uno dei principali favoriti per la vittoria finale: il murciano non si schiererà quindi al via e al suo posto la Movistar schiererà Juanjo Cobo, vincitore della Vuelta 2011. Il vincitore uscente Oliver Zaugg sarà in gara con il dorsale numero 1 mentre sarà da seguire con grande attenzione il numero 61 di Philippe Gilbert, all'esordio ufficiale con la maglia iridata appena conquistata a Valkenburg.